Duchenne spierdystrofie is een erfelijke, progressieve spierziekte die ontstaat doordat patiënten het dystrofine-eiwit niet kunnen produceren. Momenteel zijn meerdere medicijnen voor Duchenne goedgekeurd door de European Medicine Agency (EMA), terwijl andere mogelijke behandelingen worden getoetst in klinische fase 3 studies. In dit artikel geven we een overzicht van deze middelen, hoe ze werken en wat het verwachte behandeleffect is.
Auteurs
PROF. DR. A. (ANNEMIEKE) AARTSMA-RUS
Professor Translationele Genetica, Afdeling Humane Genetica, Leids Universitair Medisch Centrum
ASSOCIATE PROF. DR. C.E. (CORRIE) ERASMUS
Kinderneuroloog-neuromyoloog, Amalia Kinderziekenhuis Radboudumc
ASSOCIATE PROF. DR. E.H. (ERIK) NIKS
Neuroloog-Kinderneuroloog, Afdeling Neurologie, Leids Universitair Medisch Centrum
DR. S.L.S. (SASKIA) HOUWEN-VAN OPSTAL
Kinderrevalidatiearts, Amalia Kinderziekenhuid Radboudumc
Alle auteurs zijn werkzaam bij het Duchenne Centrum Nederland
Duchenne spierdystrofie is een van de meest voorkomende vormen van erfelijke spierdystrofie. De ziekte wordt veroorzaakt door een genetisch defect waardoor patiënten geen dystrofine-eiwit kunnen maken. Hierdoor zijn spiervezels zeer gevoelig voor beschadigingen tijdens de spiercontractie. Dit leidt tot onomkeerbare spierschade en spierweefsel wordt meer en meer vervangen door littekenweefsel en vet. Hierdoor verliezen patiënten met Duchenne langzaam spierfuncties. In Nederland presenteren patiënten met Duchenne veelal de eerste symptomen van spierzwakte voor hun 3e-4e levensjaar. Ze hebben vanaf hun 10e een rolstoel nodig en vanaf hun 20e kunstmatige beademing. De meeste patiënten overlijden tussen het 20e en 40e levensjaar aan ademhalings- of hartfalen. Dystrofine speelt ook een rol in de hersenen. Een deel van de patiënten heeft problemen met leren en/of gedrag. Een globale ontwikkelingsachterstand bij zuigelingen kan ook een presenterend symptoom zijn.1
De gencode voor het dystrofine-eiwit ligt op het X-chromosoom. Wanneer genmutaties de code verstoren (out-of-frame) kunnen patiënten geen dystrofine-eiwit maken. Dit betekent dat Duchenne vooral voorkomt bij jongens en mannen (1 op de 5.000 nieuwgeboren jongetjes). Vrouwen hebben twee X-chromosomen. Wanneer er in een van de twee dystrofine genen een fout zit, hebben zij nog een ‘back-up’ gen waarmee dystrofine kan worden gemaakt. De meeste vrouwen met zo’n genfout zullen geen symptomen hebben, maar sommige hebben last van spierkrampen en spierzwakte van variabele ernst. Ook kan bij hen de hartspier verzwakken.2
Fouten in het dystrofine-gen die de gencode intact laten (in-frame) resulteren in de productie van een deels functioneel eiwit. Deze fouten worden gevonden bij patiënten met Becker spierdystrofie. Dit is een ziekte die later begint en minder progressief is dan Duchenne spierdystrofie, maar nog steeds een invaliderend karakter heeft waarbij patiënten spierfunctie verliezen.1
Proces van medicijnontwikkeling en markttoelating
Er is geen genezing mogelijk van Duchenne spierdystrofie. Momenteel vindt symptoombehandeling plaats, door middel van glucocorticosteroïden, fysiotherapie, hartmedicatie, ademhalingsondersteuning en revalidatie.3-5
Het ontwikkelen van medicijnen is een langdurig proces, dat begint met testen in cel- en diermodellen. Wanneer resultaten bemoedigend zijn, worden vervolgens klinische studies gedaan, waarbij eerst de focus ligt op de veiligheid van het nieuwe middel bij gezonde vrijwilligers of patiënten (fase 1 onderzoek) en pas daarna op de effectiviteit van het nieuwe middel (fase 2 en 3 onderzoek). Voor goedkeuring van nieuwe medicijnen hebben regelgevende instanties (voor zeldzame ziektes zoals Duchenne de EMA) data nodig uit een dubbelblind placebo-gecontroleerde studie. Dit gebeurt op basis van de ‘benefit-risk balans’, waarbij geldt dat hoe ernstiger de ziekte is, des te ernstigere bijwerkingen worden geaccepteerd. Wanneer aangetoond kan worden dat een behandeling een klinisch relevant behandeleffect heeft op het ziekteproces en dit niet gepaard gaat met te ernstige bijwerkingen, geeft de Committee for Human Medicinal Products (CHMP) van de EMA een positief advies aan de Europese Commissie, die het middel dan formeel goedkeurt.
Goedkeuring gebeurt dus op EU-niveau. Het op de markt brengen gebeurt daarna land voor land. In Nederland wordt het vergoedingsproces gecoördineerd door het Zorginstituut Nederland (ZIN). Dit proces kan jaren in beslag nemen, zeker wanneer hoge kosten verbonden zijn aan de nieuwe medicijnen. Het is ook mogelijk dat middelen die door de EMA worden goedgekeurd worden niet in Nederland op de markt komen.
De focus van dit betoog ligt op medicatie die in ontwikkeling of goedgekeurd is voor patiënten met Duchenne Hierbij zijn twee type middelen te onderscheiden: 1) Middelen die als doel hebben om het ziekteproces te vertragen en de kwaliteit van het spierweefsel te verbeteren; 2) Middelen die beogen de productie van een deels functioneel dystrofine-eiwit te bewerkstelligen. Deze therapieën zullen patiënten niet genezen, maar ervoor zorgen dat het ziekteproces wordt vertraagd.
1. Behandelingen voor het remmen van de spierafbraak
Zoals beschreven worden de meeste patiënten met Duchenne in Nederland behandeld met glucocorticosteroïden, veelal prednison, maar soms ook deflazacort. Deze behandeling is in overeenstemming met internationale zorgrichtlijnen voor Duchenne.4 Hoewel is aangetoond dat de glucocorticosteroïden-behandeling het ziektebeloop significant vertraagt en positieve effecten heeft op het loopvermogen, de arm-, ademhalings- en hartfunctie, gaat het chronisch gebruik ook gepaard met bijwerkingen zoals gewichtstoename, uitstel van de puberteit, gedragsveranderingen en osteoporose doordat de steroïden ook in de celkernen terechtkomen en daar leiden tot verandering van de expressie van diverse eiwitten.4
Vamorolone is een alternatief voor prednison en deflazacort, dat in 2024 is goedgekeurd door de EMA voor patiënten met Duchenne van zes jaar en ouder. Vamorolone bezit ontstekingsremmende eigenschappen zoals glucocorticosteroïden, maar de hoop is dat het tot minder bijwerkingen leidt, omdat dit middel niet naar de celkern migreert. De goedkeuring was op basis van klinische studies die aantoonden dat het middel in een klinische studie van een jaar vergelijkbare effecten heeft op spierfunctie als prednison maar leidt tot minder afname van de groei. Er was geen verschil in gewichtstoename.6 Data over langer gebruik van Vamorolone is nog niet beschikbaar. Vamorolone is in Nederland nog niet op de markt.
Givinostat is een zogenaamde histon deacetylase remmer (HDAC-remmer). HDAC-enzymen zijn overactief bij Duchenne patiënten, wat zorgt voor een schadelijkere en langdurige immuunreactie bij spierschade en een verstoord spierherstelproces. Door deze overactieve enzymen te remmen is de hoop dat zowel de immuunreactie als het spierherstelproces verbeteren.7 Givinostat is in 2025 goedgekeurd door de EMA voor patiënten met Duchenne van zes jaar en ouder die glucocorticosteroïden gebruiken. Dit was naar aanleiding van een klinische fase 3 studie waarin werd aangetoond dat behandelde patiënten een trager ziektebeloop hadden dan de placebogroep.8 Givinostat is in Nederland nog niet op de markt maar mogelijk op korte termijn beschikbaar voor een selecte groep patiënten via een early access programma.
2. Behandelingen voor het herstellen van dystrofine eiwit
Aangezien Duchenne wordt veroorzaakt door een gebrek aan dystrofine-eiwit, zijn manieren om dystrofine-eiwit productie te herstellen een logische therapeutische optie.1 Helaas is dit niet eenvoudig omdat de dystrofine gencode heel groot is. Daardoor past de gencode niet in de virale vectoren, die gebruikt worden voor gentherapie in spieren (adeno-associated virus, AAV-vectoren). Als oplossing is er een verkort dystrofine gemaakt, micro-dystrofine. Dit is gebaseerd op het feit dat in Becker patiënten ook kortere dystrofines gemaakt worden die deels functioneel zijn. Het micro-dystrofine eiwit die voor gentherapie wordt gebruikt is echter aanzienlijk kleiner, dus het is de vraag of dit ook functioneel is. Er zijn meerdere micro-dystrofine AAV-therapieën in klinische studies getest. Samengevat hebben deze laten zien dat het micro-dystrofine eiwit inderdaad gemaakt wordt in spieren van patiënten met Duchenne na behandeling met gentherapie. Dit kan echter gepaard gaan met ernstige bijwerkingen zoals acuut leverfalen, tijdelijk nierfalen, myocarditis en in een aantal gevallen zelfs overlijden, vooral bij oudere en zwaardere patiënten. Momenteel hebben de klinische studies nog niet onomstotelijk aangetoond dat de productie van micro-dystrofine leidt tot een trager ziekteproces. Desondanks is een micro-dystrofine therapie goedgekeurd (delangistrogene moxeparvovec, generieke naam Elevidys) door de Food and Drug Administration (FDA, VS). In de EU is Elevidys recent niet goedgekeurd door de EMA. Gentherapie kan slechts eenmaal gegeven worden.
‘Revalidatiezorg is belangrijk voor het
identificeren van nieuwe uitdagingen
en ondersteuningsbehoeften van
patiënten’
Een andere methode om dystrofine te herstellen is het exon skippen.1 Hierbij wordt de gencode van het dystrofine-gen in patiënten met Duchenne hersteld, zodat ze een Becker-type dystrofine kunnen produceren. De exon skip aanpak is mutatiespecifiek (afhankelijk van de plaats van de genfout moet een bepaald exon geskipt worden). Hoewel er nog geen definitief bewijs is uit klinische studies dat exon skippen het ziekteproces vertraagt, zijn in de VS vier middelen goedgekeurd, die worden toegediend via wekelijkse infusies. In Europa zijn deze middelen niet goedgekeurd. Wel zijn er meerdere klinische studies (ook in Nederland) met exon skip medicijnen gaande, die eens per week/maand worden toegediend.
Voor patiënten met een specifiek type genfout (nonsens mutatie/stopmutatie) was Ataluren in 2014 goedgekeurd door de EMA en sinds 2021 in Nederland voorwaardelijk op de markt. Uiteindelijk was er in de aanvullende studies geen significant behandeleffect meetbaar. Op basis van deze data is het middel in 2025 van de markt gehaald in Europa.
Conclusie – take home message
Hoewel er veel gebeurt rondom medicijnontwikkelingen voor Duchenne, zijn de recent goedgekeurde middelen Vamorolone en Givinostat nog niet op de markt in Nederland. Deze middelen richten zich op het vertragen van de spierafbraak en niet op de oorzaak van de ziekte. Middelen die dystrofine beogen te herstellen zijn (nog) niet goedgekeurd door de EMA of van de markt genomen (Ataluren). Deze middelen leidden tot het aanmaken van een deels functioneel dystrofine en zullen dus ook niet tot genezing leiden, maar tot een trager ziektebeloop. Hiermee zal het ziektebeloop en de impact van de ziekte op het leven van de mensen met Duchenne de komende tijd waarschijnlijk veranderen. Revalidatiezorg blijft hierbij vanzelfsprekend bij het identificeren van nieuwe uitdagingen en ondersteuningsbehoeften van patiënten.
Meer informatie in het Nederlands:
- https://duchenne.nl (Duchenne ouder organisatie)
- https://duchenneexpertisecentrum.nl/ (Duchenne centrum Nederland)
Referenties
- Duan D, Goemans N, Takeda S, Mercuri E, Aartsma-Rus A. Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 2021;7:13. https://doi.org:10.1038/s41572-021-00248-3
- Sarkozy A, Quinlivan R, Bourke JP, Ferlini A. 263rd ENMC International Workshop: Focus on female carriers of dystrophinopathy: refining recommendations for prevention, diagnosis, surveillance, and treatment. Hoofddorp, The Netherlands, 13-15 May 2022. Neuromuscul Disord 2023;33:274-84. https://doi.org:10.1016/j.nmd.2023.01.003
- Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol 2018;17:347-61. https://doi.org:10.1016/s1474-4422(18)30025-5
- Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol 2018;17:251-67. https://doi.org:10.1016/s1474-4422(18)30024-3
- Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 3: primary care, emergency management, psychosocial care, and transitions of care across the lifespan. Lancet Neurol 2018;17:445-55 (2018). https://doi.org:10.1016/s1474-4422(18)30026-7
- Guglieri M, et al. Efficacy and Safety of Vamorolone vs Placebo and Prednisone Among Boys With Duchenne Muscular Dystrophy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2022;79:1005-14. https://doi.org:10.1001/jamaneurol.2022.2480
- Aartsma-Rus A. (2025). https://www.worldduchenne.org/news/givinostat-how-does-it-work-what-do-we-know-for-duchenne/
- Mercuri E, et al. Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2024;23:393-403. https://doi.org:10.1016/s1474-4422(24)00036-x
Trefwoorden: Duchenne, gentherapie, exon skippen, dystrofine, therapie-ontwikkeling
Gerelateerde artikelen NTR
Tijdstoxiciteit en trialdeelname bij revalidatiepatiënten; een nieuwe rol voor de revalidatiearts!?
Sta stil bij iedere pil: polyfarmacie en niet-aangeboren hersenletsel
Evaluatie van voorgeschreven pijnmedicatie tijdens klinische revalidatie
Patiënten leren omgaan met medicatie in de klinische revalidatie; tussen protocol en praktijk
Gerelateerde artikelen Revalidatie Magazine
Diabetesrevalidatie moét breder worden aangeboden
‘Mis de boot niet’
Leren van Canada
