Klein maar fijn! The power of small N studies

De medisch specialistische revalidatie (MSR) ligt onder een vergrootglas. Meer en meer moet ons handelen wetenschappelijk worden getoetst. Wij willen jullie kennis laten maken met single case experimental designs (SCEDs). In tegenstelling tot de traditionele randomised controlled trial (RCT) maakt de SCED het mogelijk om hoog kwalitatief onderzoek te doen in kleine patiëntengroepen. Het credo zal uiteindelijk moeten zijn; ‘een RCT waar het kan, een SCED waar het moet’.

Op dit moment ligt de medisch specialistische revalidatie (MSR) onder een vergrootglas. De zorg-verzekeringswet stelt namelijk als eis dat zorg alleen vergoed wordt uit het basispakket als de zorg voldoet aan ‘de stand van wetenschap en praktijk’ (Besluit Zorgverzekering, Artikel 2.1, tweede lid). Het Zorginstituut Nederland (ZiN, voorheen College voor Zorgverzekeringen) heeft hierover in 2015 een standpunt ingenomen.¹ In dit standpunt trachten zij de aard, inhoud en omvang van MSR te onderbouwen. Dit standpunt bleek echter onvoldoende concreet waardoor zowel zorgaanbieders als zorgverzekeraars in de praktijk hier niet mee uit de voeten kunnen. Om deze situatie te verbeteren, werkt het ZiN op dit moment aan een update van dit standpunt. Een mogelijk gevolg van deze update is dat de reikwijdte van de medisch specialistische revalidatie zal worden beperkt. Het is immers noodzaak dat zorg bij een betreffende indicatie als effectief moet worden beschouwd, dus ook onderbouwd kan worden door wetenschappelijk onderzoek.

Aan de top van de mogelijkheden voor wetenschappelijke onderbouwing, ook wel de ‘evidentie piramide’ genoemd, staan Cochrane systematische reviews.² De revalidatiegeneeskunde is goed vertegenwoordigd binnen Cochrane; maar liefst 1 op de 11 reviews/protocollen die Cochrane publiceert gaan over interventies gelieerd aan de revalidatiegeneeskunde.³ Het lijkt dus alsof de revalidatiegeneeskunde niets hoeft te vrezen qua evidentie. Echter, de beoordeling van gebruikte onderzoeken voor deze reviews door Cochrane laat volgens sommige vooraanstaande onderzoekers te wensen over.⁴ Cochrane beoordeelt de kwaliteit van revalidatie-geneeskundig onderzoek vaak systematisch lager doordat bij de beoordeling van onderzoek niet goed kan worden omgegaan met de onlosmakelijke eigenschappen van medisch specialistische revalidatie. Ons vak wordt immers gekenmerkt door complexe casuïstiek met heterogene patiëntkarakteristieken. Verder is randomiseren vaak lastig en blinderen niet goed mogelijk. Daarnaast is een interventie weliswaar vaak gestandaardiseerd maar wordt deze niet uniform toegepast. Dat is natuurlijk ook de bedoeling aangezien revalidatiegeneeskunde gekenmerkt wordt door de hoge mate van gepersonaliseerde zorg, de zorg moet immers passen als een goed zittend maatpak dat rekening houdt met de context; dus niet te ruim en niet te strak.

De traditionele randomised controlled trial (RCT), de ogenschijnlijk zuiverste manier om een causale samenhang tussen interventie en effect aan te tonen, lijkt dus veelal niet goed bruikbaar binnen de revalidatiegeneeskunde. Gelukkig is hier steeds meer aandacht voor. In 2016 is Cochrane Rehabilitation opgericht met als doel de brug te slaan tussen Cochrane en de revalidatiegeneeskunde. Sindsdien is er meer aandacht voor passender methodologie en ook een passender beoordeling van onderzoek. Zo is het RCTRaCk-project gestart met als doel revalidatiegeneeskundige RCTs beter op te zetten en eerlijker te kunnen beoordelen op o.a. bias.⁵ Of dit daadwerkelijk genoeg zoden aan de dijk zal zetten valt te betwijfelen aangezien het niets zal afdoen aan de basale aard van een RCT. Om deze reden is het dan ook verstandig om alternatieve onderzoeksdesigns te omarmen, zoals single case experimental designs (SCEDs) (zie kader 1).

Kader 1. Namen gebruikt voor single case experimental design.

Wat zijn single case experimental designs (SCEDS)?⁶

Een SCED maakt hoog kwalitatief onderzoek mogelijk met kleine aantallen patiënten. Hierdoor kan een SCED goed omgaan met heterogene ziektebeelden en/of zeldzame aandoeningen en kan het snel inzicht geven in het effect van een behandeling. De kracht van een SCED is dat het nauwgezet veranderingen toetst. Het maakt gebruik van vele observaties binnen de patiënt (repeated measures). De grootte van de onderzoekspopulatie doet er hierdoor minder toe. Naast veelvuldig op bepaalde tijdstippen de uitkomstvariabele meten is het ook belangrijk een controlevariabele te laten mee­lopen met de uitkomstvariabele. Dit is een variabele waarvan niet verwacht wordt dat deze verandert door de te toetsen interventie, bijvoorbeeld het bepalen van de spraakverstaanbaarheid bij een interventie gericht op dysfagie. Hierdoor kan beter worden uitge­sloten dat verandering te maken heeft met bijvoorbeeld spontaan herstel, tijd doorgebracht met de therapeut of veelvuldig oefenen. Verder is het van belang om zo af en toe ook een generalisatie-variabele te meten, deze moet niet getraind kunnen worden maar wel beïnvloed worden door de interventie (bijvoorbeeld het meten van de klachten of beperkingen in de gehele bovenste extremiteit gedurende de afgelopen week middels de DASH, dit bij een interventie gericht op het verbeteren van de mobiliteit van de elleboog middels een elleboogorthese). De generalisatie-variabele geeft dus een betere indruk over de waarde die de interventie heeft op het dagelijks leven van de patiënt (generalisatie). Vaak wordt ten onrechte door medische tijd­schriften de SCED weggezet als een case-studie, dit is een SCED nadrukkelijk niet. Een SCED heeft namelijk een vooropgezet studiedesign, is prospectief en maakt veelal gebruik van randomisatie.

Tabel 1. Voor- en nadelen van een SCED en een RCT.

Verschillende smaken SCEDS⁶

Tabel 2. Verschillende soorten SCEDS .

Figuur 1. Voorbeeld: Multiple baseline design across subjects.⁶
Op de Y-as het aantal stappen per week afgelegd op een pedometer door drie patiënten met een hemiparese. Op de X-as het aantal weken in het onderzoek. De verticaal geplaatste pijlen representeren een botulinetoxine injectie in de onderste extremiteit van drie verschillende patiënten (moment bepaald middels randomisatie), vijf weken nadien start bij iedere patiënt intensieve revalidatie. De verticale lijnen stellen het begin en het einde van de revalidatiefase voor. Nadien nog een beperkte follow-up periode zodat de totale studieduur van iedere patiënt gelijk is.

Figuur 2. Voorbeeld: Alternating treatment design.⁶
Op de Y-as het aantal meters gelopen op de zes minuten wandeltest. Op de X-as het aantal dagen dat er drie types enkel-voet-orthesen (EVO’s) worden gedragen door een patiënt met een hemiparese. Iedere dag draagt de patiënt alle drie EVO’s, elke dag in een andere, middels randomisatie bepaalde, volgorde.

Een RCT waar het kan, een SCED waar het moet

Nationaal en internationaal wordt er veel waarde gehecht aan de RCT, niet onterecht maar men moet waken niet blind te worden voor alternatieve studiedesigns, zeker niet binnen de revalidatiegeneeskunde. Helaas heeft het ZiN in haar laatste rapport over de effectiviteit van MSR bij chronische pijn de SCED volledig buiten beschouwing gelaten en zich enkel gefocust op de RCTs.⁷ Dit is zorgelijk. Het is belangrijk te blijven streven naar het vinden van zo goed mogelijk bewijs waarbij het volledige palet aan studie­designs beschikbaar moet blijven. Gelukkig wordt deze insteek wel ondersteund door ZonMw, de belangrijkste onderzoeksfinancier in Nederland op het gebied van zorg en gezondheid. Ook wij als revalidatieartsen en onderzoekers hebben hierin een rol. We zullen de effectiviteit van onze werkzaamheden doorlopend moeten blijven evalueren, een SCED kan hierbij uiterst effectief zijn en is makkelijk inzetbaar. Hierbij is het niet erg dat onderzoek wordt herhaald door collega’s, combineren van vele SCEDs in meta-analyses zorgt uiteindelijk voor versterking van evidentie en betere generaliseerbaarheid (externe validiteit). Het credo zal uiteindelijk moeten zijn; ‘een RCT waar het kan, een SCED waar het moet’. Mocht u meer interesse hebben in het uitvoeren van een SCED en praktische handvatten zoeken dan raden wij u aan het artikel van Agata Krasny-Pacini en Evans te raadplegen: Single-case experimental designs to assess intervention effectiveness in rehabilitation: A practical guide.⁶ In dit artikel zijn diverse voorbeelden van revalidatiegeneeskundig SCED onderzoek te vinden. Bij uitgebreidere interesse is het raadzaam het boek van Tate en Perdices te raadplegen: Single-Case Experimental Designs for Clinical Research and Neurorehabilitation Settings: Planning, Conduct, Analysis and Reporting.⁸

Figuur 3. Keuzehulp: kies de SCED die het beste past bij uw onderzoeksvraag.⁶

‘It is more useful to study one animal for 1000 hours than to study 1000 animals for one hour’ – B.F. Skinner (quoted in Kerlinger and Lee (1999))

Referenties

1. Zorginstituut Nederland. Medisch-specialistische revalidatie; zorg zoals revalidatieartsen plegen te bieden. 2015.
2. Murad MH, Asi N, Alsawas M, Alahdab F. New evidence pyramid. Evid Based Med 2016;21(4):125-7.
3. Levack WM, Rathore FA, Pollet J, Negrini S. One in 11 cochrane reviews are on rehabilitation interventions, according to pragmatic inclusion criteria developed by cochrane rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 2019;100(8):1492-8.
4. Levack WM, Malmivaara A, Meyer T, Negrini S. Methodological problems in rehabilitation research; report from a cochrane rehabilitation methodology meeting. 2019.
5. Cochrane Rehabilitation. Randomized controlled trial rehabilitation checklists.
   https://rehabilitation.cochrane.org/special-projects/randomized-controlled-trial-rehabilitation-checklists
6. Krasny-Pacini A, Evans J. Single-case experimental designs to assess intervention effectiveness in rehabilitation: A practical guide. Annals of physical and rehabilitation medicine. 2018;61(3):164-79.
7. Ecorys, in opdracht van Zorginstituut Nederland. Effectiviteit van interdisciplinaire medische specialistische revalidatie bij chronische pijn aan het houdings- en bewegingsapparaat. 2019.
8. Tate RL, Perdices M. Single-case experimental designs for clinical research and neurorehabilitation settings: Planning, conduct, analysis and reporting. Routledge; 2019.