Proefschrift-artikel
De variabiliteit in de klinische presentatie van dunnevezelneuropathie (DVN) maakt het moeilijk om een diagnose te stellen. Het is belangrijk voor een revalidatiearts om het klinische beeld en de diversiteit te herkennen en eventueel door te verwijzen voor verdere diagnostiek. Doel van dit proefschrift was om te onderzoeken of de diagnostiek naar DVN verbeterd kan worden. Daarnaast werd gekeken in welke mate erfelijkheid een rol speelt bij deze aandoening.
Auteur
DR. M. (MAURICE) SOPACUA
Revalidatiearts
Promovendus: M. (Maurice) Sopacua, revalidatiearts
Datum promotie: 27 juni 2023
Promotoren: prof. dr. C.G. (Karin) Faber, prof. dr. I.S.J. (Ingemar) Merkies
Copromotor: dr. J.G.J. (Janneke) Hoeijmakers
Een digitale versie van het proefschrift is te downloaden via deze link.
DVN wordt gekenmerkt door neuropathische pijn, vaak van distaal naar proximaal, en autonome stoornissen, zoals verstoringen van het hartritme, het zweetpatroon en problemen met mictie en defecatie. Op dit moment wordt de diagnose DVN gesteld op basis van het klinische beeld in combinatie met een afwijkend temperatuurdrempelonderzoek en/of afwijkend huidbiopt, zonder afwijkingen op elektromyografie (EMG). Het komt voor dat patiënten voldoen aan het klassieke klachtenpatroon van DVN, maar vervolgens kan dit met de bovengenoemde diagnostiek niet worden vastgesteld. Derhalve kan er op dit moment niet gesproken worden over een gouden standaard vanwege de matige sensitiviteit en specificiteit.
Het eerste deel van dit proefschrift geeft een overzicht van de aandoening en diagnostische technieken zijn onder de loep genomen. Daarnaast wordt aandacht besteed aan de genetische pathofysiologie van DVN. De aandoening lijkt onderdeel uit te maken van een continuüm in het pijnlandschap met een genetisch onderliggende oorzaak.
Toepassen van twee bestaande technieken
Allereerst bekeken we of de corneale confocale microscopie (CCM) een bijdrage kan leveren aan de huidige diagnostiek. 183 patiënten met de verdenking op DVN namen deel aan het onderzoek. De C-vezels in de cornea van beide ogen werden middels een softwareprogramma beoordeeld op onder andere lengte, dichtheid en krommingen. Er werd geen verschil in corneale parameters gevonden tussen de niet-DVN groep en de DVN-groep. Overeenkomstig met eerdere studies bleken deelnemers met een verstoorde suikerhuishouding vaker afwijkingen op dit onderzoek te vertonen. De CCM lijkt dus eerder van meerwaarde te zijn binnen een subpopulatie onder DVN-patiënten.
Vervolgens onderzochten we de huidrimpeltest. Deze test heeft als doel om de autonome functie van dunne zenuwvezels te beoordelen. De test wordt in diverse ziekenhuizen in Nederland toegepast. Op dit moment gebruikt men een categorische 5-puntsschaal om de mate van rimpeling te scoren. Binnen dit onderzoek werden normaalwaarden verzameld en de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid bepaald. In totaal includeerden we 82 gezonde proefpersonen. Om een autonome reactie op te wekken, smeerden we een verdovingscrème op acht vingertoppen en na een half uur keken we wat de mate van rimpeling was in deze vingers ten opzichte van de basismeting. De analyse van foto’s vond plaats met een computerprogramma (Digit Wrinkle Scan©) om zo de mate van rimpeling op een kwantitatieve wijze te bepalen. We concludeerden dat de 5-puntsschaal geen betrouwbare methode is voor de klinische praktijk. Middels de nieuwe software vonden we voor twee vingers een redelijke betrouwbaarheid. Echter, dit is onvoldoende om deze methode in de klinische praktijk toe te kunnen passen. Daarnaast is de vraag hoe specifiek deze test is, om bijvoorbeeld DVN aan te tonen en te onderscheiden van andere ziektebeelden met een autonome dysfunctie.
‘Idealiter wordt een
diagnostisch algoritme
ontwikkeld, gebaseerd
op het klinische beeld’
Onderliggende natriumkanaalmutaties
In het tweede gedeelte van dit proefschrift keken we naar de methode om genetische varianten op te sporen en bepaalden we de frequenties van genetische varianten, op zowel nationaal als internationaal niveau.
Allereerst werd een diagnostische, relatief goedkope, methode beschreven die meerdere genen kan achterhalen in een grote groep patiënten met een pijnlijke neuropathie. Twee technieken (Molecular Inversion Probes-Next generation sequencing (MIPs-NGS) en TruSeq® Custom Amplicon-Next generation sequencing (TSCA-NGS)) werden met elkaar vergeleken op gebied van sensitiviteit, specificiteit, efficiëntie, uitvoering en kosteneffectiviteit.
Vervolgens beschreven we de frequenties van SCN9A, SCN10A en SCN11A gen-varianten. Deze genen coderen voor spanningsafhankelijke natriumkanalen, respectievelijk Nav1.7, Nav1.8 en Nav1.9. Pathogeniciteit van varianten werd geclassificeerd volgens vastgestelde richtlijnen van de Association for Clinical Genetic Science (ACGS). Van de 1.139 geïncludeerde patiënten met DVN had 11,6% één of meerdere potentieel pathogene varianten in de spanningsafhankelijke natriumkanalen. Daarnaast zagen we dat er bij patiënten met een genetische variant vaker sprake was van pijnklachten die opgewekt worden door warmte.
In het daaropvolgende hoofdstuk onderzochten we de genetische verschillen tussen patiënten met een pijnlijke diabetische neuropathie, pijnloze diabetische neuropathie en pijnlijke idiopathische DVN. Genetische varianten van tien natriumkanaalgenen (SCN3A, SCN7A-SCN11A en SCN1B-4B), die allen onderdeel zijn van de nociceptieve route, werden gerapporteerd. In totaal includeerden we 1.094 patiënten met pijnlijke (n=237), pijnloze diabetische neuropathie (n=309) en pijnlijke idiopathische DVN (n=548) uit vier centra in Europa. De prevalentie van een gen-variant voor de drie genoemde groepen lag tussen de tussen de 14,9% en 18,4%.
Ten slotte beschreven we een patiënte met een variant in het SCN9A-gen die zich presenteerde met de klinische kenmerken van DVN, erythromelalgie én PEPD (Paroxysmal Extreme Pain Disorder). Deze drie pijnaandoeningen zijn afzonderlijk gelinkt aan een specifieke variant in het SCN9A-gen. Nooit eerder zijn de klinische symptomen bij één patiënte beschreven.
(H)erkennen van DVN binnen de revalidatie
Het is belangrijk om als revalidatiearts het ziektebeeld van DVN en/of pijngerelateerde syndromen te herkennen en door te verwijzen voor verdere diagnostiek.
Het begrijpen van de pathofysiologie van pijn en het identificeren van specifieke pijn genotype-fenotype relaties kan leiden tot verbetering van, en meer gepersonaliseerde, behandelstrategieën.
Aangezien het klinische beeld en de etiologie van DVN sterk variëren, moeten we het gebruik van de beste diagnostische technieken om DVN te beoordelen, heroverwegen. Uiteindelijk wordt gestreefd naar een algoritme van diagnostische mogelijkheden, waarbij het klinisch beeld de basis vormt van de tests die zullen worden toegepast om de diagnose DVN te bevestigen.
Gerelateerde artikelen NTR
De Pronkhoek
Samen toewerken naar passende, integrale en toekomstbestendige spierziektenzorg
Thuismeten van ziektebeloop bij motorneuronziekten
Implementatie van een geïndividualiseerde enkel-voetorthese stijfheid; hoe uit te voeren in de praktijk
Gerelateerde artikelen Revalidatie Magazine
Leer en Innovatie Team maakt revalidatiesector aantrekkelijker voor studenten
Podcast: De Finish
Podcast: Acceptatie
